心肌食物仟维化是有很多大脑病不好的继发性的重要的环境因素，现有短缺会直接涉及成食物仟维癌细胞的粒子特效治療。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面揭露了心肌纤维材料化的新款犯病规则，还会发现了一大款已应用食用的药物的新领域，为这样的问题引致了攻克性避免方案怎么写。

设计后果

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特情人增高

研究通过S-亚硝基化表达淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌体细胞中未检侧到，已成为重要深入分析客体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是突显源。这一种发掘内容中第一次制定SNO-PKM2是心肌玻纤化的特情人突显蛋白酶，为工作机制研究探讨定位基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂纤维板化期间中增加

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是重中之重的功能位点

顺利按照高效液相色谱-并联质谱具体分析，精细亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现根本位点。功能表证实表明，孤独内源性PKM2后，顺利按照表答Cys49/326S双变化体（MUT）可齐全中医AngII引诱的SNO-PKM2偏高，并能够抑制CFs解锁因素物α-SMA表答，且不后果基线模式下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03功能表反应

SNO-PKM2抑制性PKM2活性酶驱动软件CFs解锁

设计具体分析展示Cys49和Cys326最靠近PKM2催化反应设计域，呈现后随时消减PKM2酶生物氧酶，毁损其高生物氧酶四聚体设计（双突变性体可可以恢复）。能力上，SNO-PKM2使用减弱PKM2，产生糖酵解不畅、磷酸戊糖方式修改密码的分解代谢重代码，的同时造成的线粒体耗氧率消减、ROS变高、膜电势差损失，之后推进CFs增值及向肌成纤维素上皮细胞差异性。心衰人心肌阻止中PK酶生物氧酶重要不低于供体，确认了这个能力影响。

图3 SNO-PKM2可以淡化二尖瓣成化学食物纤维组织向肌成化学食物纤维组织两极分化

04、碳原子制度化

GSN依赖感路经安装驱动线粒体过度紧张裂开

利用免疫系统共石雕文化沉淀根据质谱研究分析，选择出与PKM2双方角色的凝溶胶淀粉酶（GSN）为核心理念中上游分子结构。实验性否认，AngII激刺后，PKM2与GSN根据削弱，GSN与发动机有关的淀粉酶1（DRP1）根据增进。机能上，SNO-PKM2利用削减PKM2四聚化，移除GSN，利于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体集运，激发线粒体过早分裂主义，最中刺激启动CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可传导该的过程，倒转钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质根据性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、胃中确认

PKM2敲除较轻弹性纤维化，甲基化体可救回

融合CFs特男人PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀手手术会发现：cKO小鼠小心肝收敛/舒张功用加剧（EF、FS较低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原岩浆岩更为明显加入，灵魂存在CFs中PKM2缺乏严重纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双基因突变体后，作出疾病表型均更为明显逆袭，而转染纯天然型PKM2没有这样的成效，一同心肌集体中SNO-PKM2总体水平、线粒体裂开因素恢复常规常规。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠会出现心理肥大和心理弹性纤维化

06、进行治疗竞争力

mitapivat用药量依赖于性控制纤维素化

身体试验操作展示，mitapivat用药量根据性增大PKM2活性酶，大大减少仟维化标志牌物表达爱；胃中试验操作中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，一周两三次）后，心房模块、心肌肥大及仟维化均同质性减少（P<0.0001），高用药量可以使EF、FS将近正常人质量。最后，mitapivat兼顾预防措施（TAC后及时给药）和治愈（TAC后2周给药）功效，且无很深肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预除理缓减了TAC帮助的心肌纤维素化和精力器官衰竭

内容总结ppt

本科研第二次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌植物人造氯纶化”的完全措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化淡化，采用能够抑制其几丁质酶与四聚化、打扰GSN相互间能力，驱使DRP1介导的线粒体过量分化，结果英文刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（越发是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，行之有效得到缓解植物人造氯纶化。mitapivat已选用临床试验医学选用，可靠性确定，还有机会快捷全面推进至心肌植物人造氯纶化临床试验医学科研，为这种由于缺乏靶向改善改善的疾病症状打造新机制。

拜谱总结ppt

该深入分析第一次揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1径路驱动包线粒体导致过度裂变，以后刺激心肌成钎维内部可能会导致心肌钎维化；FDA获准药物剂量mitapivat可凭借刺激PKM2阻绝该径路，为心肌钎维化可以提供新进行治疗营销策略。

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决定性文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.