在癌症免疫检测组织细胞制疗邻域，淋疤组织细胞激发人类基因3（LAG3）充当继PD-1、CTLA-4后的第一大免疫检测组织细胞检修点，其用途表政策调控体制长远悬而未决。传统与现代理论研究受阻于缺失立即电磁波读数和配体用途表的热议，无非确立LAG3是怎样使用配体融入触及促使性用途表。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell自媒体（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经由泛素化绘出组学与玄之又玄度淀粉酶质组学的广度构建，第一次 绘出了LAG3刺激启动的情况绘出图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合实际激发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化淡化组学技术工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合引导LAG3的更快的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化更改密码LAG3能力

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化按照房间位阻破碎膜搭配、增加克制4g信号的分子式语言表达。

图2 泛素化以不依赖感蛋白酶电离的手段调低LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家庭E3连到酶的三重政策调控

利用TurboID附近标记图片核胆固醇组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

节肢动物整治与临床药理流量转化商业价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共体现高的女性T细胞核衰弱标志图片TOX同质性调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为癌证免疫检测的治疗中的自身生物工程标记物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本实验采用泛素化突显组学更改动向手机信号触点开关、脂肪酸质组学详细分析E3接入酶网格，系统的阐释了LAG3促活的原子核思维。这样拜谱生物不但为免役系统检测体检点逻辑实验能提供了几组学资源共享的技能摸版，更是靶向开展泛素化通道的药剂激发及病患逐层营销策略确定了原子核框架。中国未来，重视泛素化通道的药剂淘汰或创新型抗原激发，即将强化目前免役系统检测体检点保健法的加载困局，为精细肿癌免役系统检测开展装入新势能。

拜谱个人心得体会

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸钝化修复产品系列装饰（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化呈现等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

学习论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014